Aladote® (PP-100)

Förebyggande behandling av akut leversvikt vid paracetamolförgiftning

PledPharma utvecklar Aladote® för att motverka uppkomsten av akut leversvikt vid paracetamolförgiftning. Paracetamol förgiftning är en av de vanligare intoxikationerna vid avsiktlig eller oavsiktlig överdosering av läkemedel. Upp till 50 % av alla allvarliga förgiftningar sker oavsiktligt. Problemet har stigit i omfattning den senaste tiden och det svenska läkemedelsverket har nyligen beslutat att paracetamol inte längre ska kunna säljas i dagligvaruhandeln.

Nedbrytningen av paracetamol i levern har visat sig vara mycket skadlig vid höga koncentrationer och kan leda till akut leversvikt. Den befintliga behandlingen vid överdosering av paracetamol (N-acetylcystein) är verksam om den drabbade uppsöker sjukvården inom 8 timmar efter intag av paracetamol. För senare inkomna patienter finns idag inget väl fungerande behandlingsalternativ.

Aladote® har i relevanta prekliniska studier visat sig ha god effekt då behandling med N-acetylcystein (NAC) inte längre fungerar tillfredsställande. PledPharma förbereder att påbörja en klinisk fas II-studie.

En av de vanligaste förgiftningarna

Paracetamolförgiftning är en av de vanligaste läkemedelsförgiftningarna till följd av avsiktlig eller oavsiktlig överdosering.

Symtomen kan vara ganska diffusa eller helt utebli under det första dygnet efter förgiftning. Överdosering av paracetamol kan leda till bland annat akut leversvikt som i sin tur kan medföra behov av levertransplantation och i värsta fall resultera i dödsfall.

Problemet med överdosering av paracetamol är stort över hela världen. I Sverige har antalet frågor om paracetamolförgiftningar till Giftinformationscentralen ökat trefaldigt sedan år 2000. I USA leder överdos av paracetamol till 78 000 akutbesök, 33000 sjukhusinläggningar och åtskilliga dödsfall årligen.

Om akut leversvikt

Akut leversvikt betyder att levern plötsligt blivit så skadad att den inte kan fungera som den ska. Detta är ett mycket allvarligt tillstånd med hög dödlighet om inte behandling ges. Det finns olika orsaker till akut leversvikt men den vanligaste orsaken är överdosering av paracetamol. Andra orsaker kan vara akuta virusinfektioner, förgiftning med svamp, annat läkemedel eller allvarliga leversjukdomar.


Figuren visar Acetylcysteins skyddande effekt i relation till tid efter intag av levertoxisk dos av paracetamol. Under den metabola fasen omvandlas (metaboliseras) paracetamol bland annat till NAPQI som efter bindning till glutation kan utsöndras via njurarna. Höga doser paracetamol utarmar leverns glutationlager vilket leder till att NAPQI istället binder till levercellerna och orsakar en kraftig oxidativ stress. NAC är verksamt under paracetamols nedbrytningsfas (metabolisk fas) genom att återställa glutationlagren. Men under senare delen av förgiftningen när glutationlagren är uttömda (oxidativa fasen av paracetamolförgiftning) och NAPQI bundit till levercellerna kan NAC inte längre skydda levern. I och med att PLED-läkemedelskandidater förstärker kroppens försvar mot oxidativ stress kan Aladote® därigenom skydda levercellerna.

Behandling av paracetamolförgiftning och akut leversvikt

Då symtomen tidigt i förloppet är blygsamma är utredningen av bakgrunden till symtomen viktigast för att ställa diagnosen paracetamolförgiftning. Behandlingen med NAC innebär oftast inga stora risker och ska därför initieras redan vid misstanke om paracetamolförgiftning, ofta innan läkaren har ett provsvar.

Som motgift vid paracetamolförgiftning används NAC som verkar genom att öka bildningen av glutation i levern, som därmed kan ta hand om mer av de giftiga metaboliterna. Ges NAC inom åtta timmar efter intag fås ett nästan fullständigt skydd mot leverskada. Det finns för närvarande inga läkemedel tillgängliga för att behandla den oxidativa stressen av de fria syreradikalerna vid paracetamolförgiftning.

Prekliniska resultat visar att Aladote® har en mycket längre effekt än NAC. Dessa data indikerar att PledPharmas läkemedelskandidat har potential att minska risken för levertransplantation för de patienter som kommer in till sjukvårdande instans i ett sent skede efter en paracetamolförgiftning, då NAC inte längre fungerar eller har en avsevärt lägre effekt.

Prekliniska data indikerar effekt långt även då patienter söker vård i ett sent skede

De prekliniska data som tagits fram visar att Aladote® verkar vara mer effektivt i att sänka nivån av ALAT (enzym), särskilt i senare faser jämfört med NAC. ALAT nivåer på över 1000 enheter/L är tecken på akut leversvikt i människa. De prekliniska studierna genomfördes på möss.  Eftersom möss har mycket snabbare ämnesomsättning än människor är de jämförbara tidsramarna flera gånger större för människor. Detta tyder på att Aladote® skulle kunna vara effektivt vid behandling av paracetamolförgiftning vid sena ankomster till sjukhus.

Kliniskt utvecklingsprogram

PledPharma planerar att genomföra en första studie i PP-100-projektet i paracetamolförgiftade patienter för att hitta rätt dos Aladote® till varje enskild patient. Upp till tre olika doser och en placebogrupp kommer att utvärderas. Denna planerade studie kommer att vara upplagd så att varje enskild patient behandlas individuellt och upprepade doseringar ges tills leverenzymerna (ALAT och ASAT) slutat stiga eller stabiliserats. En konfirmerande studie med fler patienter kommer att behövas innan produkten kan få ett marknadsgodkännande och lanseras.
Eftersom NAC inte ger tillräcklig effekt för patienter som anländer sent till sjukhus (>8 timmar) och om PledPharmas läkemedelskandidat visar sig ha den effekt som påvisats i djurmodeller finns en möjlighet att ansöka till FDA om ”breakthrough” status.

Marknadspotential för Aladote®

Som motgift vid paracetamolförgiftning används NAC. Ges NAC inom åtta timmar efter intag fås ett nästan fullständigt skydd mot leverskada. Problemet med NAC–behandling är att dess effekt gradvis avtar och efter 15 timmar är motmedelseffekten mer eller mindre borta. Prekliniska resultat visar att Aladote® har en mycket längre effekt än NAC.

Enligt ledande kliniker och forskare inom paracetamolförgiftning och vetenskaplig litteratur  uppskattas andelen sent inkomna patienter (efter åtta timmar) till mellan 25 och 30 procent av alla fall av paracetamolförgiftning. Detta motsvarar enbart i USA cirka 20 000 till 24 000 patienter årligen som skulle ha behov av en behandling med effekt under ett längre tidsfönster än åtta timmar.

Idag finns det såvitt PledPharma känner till inga substanser på marknaden eller i klinisk fas vilka riktar sig till dessa patienter. PledPharmas läkemedelskandidat har därför potential att bli det ledande utvecklingsprojektet inom detta angelägna område.

Kostnaden för behandling av paracetamolförgiftade patienter är mycket hög eftersom de kräver maximal intensivvård och i vissa fall levertransplantation. En behandling som kan häva sent inkomna förgiftningsfall skulle ha en stor potential att rädda liv och även kunna spara sjukvårdskostnader för samhället.

IMS Health Capital beräknar att en behandling med förlängt behandlingsfönster mot paracetamolförgiftning ger en årlig försäljningspotential på 400-500 miljoner USD i USA.